Ce sont soit des anomalies chromosomiques, soit des maladies géniques.
La plus fréquente des anomalies chromosomiques est le syndrome de Down (cf doc.1). Elles s'expliquent le plus souvent par un déroulement anormal de la méiose chez des parents sains (surtout chez la mère) : donc la plupart du temps non ............................... (les personnes atteintes ont rarement des enfants). Leur fréquence augmente avec l'âge de la mère lors de la grossesse (âge des ovocytes) cf enseignement obligatoire.

Une ................................... (échange de segments de chromatides non homologues) ne se manifeste qu'en deuxième génération : lorsqu'elle apparaît, la .................................... est équilibrée; en deuxième génération peuvent se constituer une sorte de .............................., une sorte de ............................, ou le maintien de l'équilibre, selon la répartion des chromosomes dans les gamètes.

Les maladies géniques sont ............................. (transmises par les parents, les mutations étant très rares) et ne concernent, dans les cas les plus connus, qu'un seul gène. Un ou plusieurs (polyallélisme) allèles mutés ( délétion, adition, substitution d'un ou de quelques nucléotides) sont responsables de la maladie. L'allèle muté est transcrit puis traduit en une protéine différente ou plus courte qui n'assure plus son rôle initial, le changement de séquence des acides aminés produisant un changement de forme ou modifiant les propriétés du site actif d'un enzyme. Ex : dépanocytose, phénylcétonurie, albinisme, hémophylie, etc.

Le dépistage peut conduire à des traitements (encore rares), à un conseil d'interruption de grossesse, à une sélection des embryons. Les dérives possibles sont l'eugénisme, la discrimination (banques de données sur la prédisposition des individus à des maladies, à l'entrainement sportif, etc.).

Le conseil génétique : construction et analyse d'arbres généalogiques, prise en compte de l'âge de la mère, surveillance de la grossesse par échographie et tests sanguins (sériques), permet de préciser les risques.

Le diagnostic prénatal comporte la réalisation d'un caryotype après prélèvement de tissus fœtaux; il n'est pas totalement dépourvu de risques (~1% des prélèvements). Le diagnostic pré-implantatoire peut être pratiqué sur des cellules embryonnaires manipulées lors de traitements de la stérilité (FIVETE).

Dans les cas favorables, le prélèvement des tissus embryonnaires ou fœtaux permet de tester les produits des allèles (électrophorèse de protéines, test d'activité enzymatique) : phénotype moléculaire; néanmoins la plupart des gènes concernés ne s'expriment pas encore chez l'embryon ou le foetus. L'analyse de l'ADN par des techniques comme le Southern blot (cf tp Diagnostic de la drépanocytose) permet de connaître directement le génotype. Les fragments d'ADN découpés par des ................................ ......... .............................. choisis en fonction des allèles étudiés sont "triés" par électrophorèse sur gel (l'ADN chargé négativement migre vers la cathode et la vitesse de migration est inversement proportionnelle à la taille). La révélation peut se faire par colorant, mais l'hybridation avec une sonde moléculaire radioactive ou fluorescente est plus sélective. On utilise le plus souvent des sondes ..................................

Le principe est le même que celui de l'analyse de l'ADN lors du diagnostic prénatal. Il est possible d'amplifier la quantité d'ADN sur laquelle on travaille par la PCR (Polymerase Chain Reaction) ou polymérisation en chaîne de l'ADN, ce qui permet de partir de quantité infimes (salive, sang, sperme); pour le Southern blot, on utilise des sondes se liant avec des séquences banales .................................. ....................... ................................. (cf manuel p.103). Le polymorphisme de l'ADN fait qu'entre deux personnes de nombreux sites de restriction diffèrent. Ces sites sont soit intragéniques, soit localisés dans des régions ............. ............................... Les empreintes sont actuellement réservées à la médecine légale (crimes, viols, recherche de paternité); leur extension potentielle à d'autres buts pose des problèmes de respect des libertés individuelles.

Il peut s'agir de remplacer un allèle déficient par un allèle "sain". Ceci suppose :

• de connaître la séquence précise du gène, sa localisation, sa (ses) fonctions;
• de le produire en quantité;
• d'intégrer le gène dans les cellules déficientes (et pas seulement de l'introduire); cette intégration concerne actuellement les cellules ................................. (l'intégration dans des cellules ............................... est illégale : loi de 1994); le gène peut être introduit par un ........................... dans des cellules temporairement extraites de l'organisme , ce qui suppose de les cultiver (lien avec les cellules souches) ex : traitement de la mucoviscidose; le gène peut être introduit in vivo lorsque les cellules ne se cultivent pas (ex : neurones). Plus encore que pour la construction d'OGM, ces techniques en sont au stade du "bricolage".

Mais on peut aussi faire produire par des cellules du malade (pas obligatoirement les cellules malades) des protéines .................................... Le but est de faire travailler les cellules comme des "usines pharmaceutiques".

En l'état actuel, de nombreuses protéines thérapeutiques sont produites par des .............................. ................................. ................................... : bactéries, levures, ovins, bovins.

L'objectif annoncé est de traiter des cas pathologiques; cependant, la limite sain / normal n'étant pas claire, la dérive vers une modification de l'ADN sain est possible ou probable lorsque celui-ci sera considéré comme n'étant pas dans la norme souhaitée (ex : vivre plus vieux).